Nach dem Studium der Politik- und später Rechtswissenschaften in den USA und Großbritannien in den 1920er- und 1930er-Jahren, wurde er als Anwalt zugelassen und arbeitete im US-Justizministerium. In den späten 1930er-Jahren dozierte er an der University of Arkansas und wurde 1939 ihr Präsident.

Während des zweiten Weltkrieges zog er 1942 als Abgeordneter für die demokratische Partei zunächst in das amerikanische Repräsentantenhaus und später in den Senat ein und blieb dort Mitglied bis 1974.  Er gehörte unter anderem dem Senate Foreign Relations Committee an. 1948 wurde er Präsident des American Committee for a United Europe.

Fulbright vertrat oft die Ansicht, die Vereinigten Staaten würden sich häufig zu sehr in die inneren Angelegenheiten anderer Staaten einmischen. Während seiner gesamten politischen Karriere war Fulbright ein Anhänger internationalen Rechts und der Vereinten Nationen (UN). Er opponierte gegen John F. Kennedys geplante Invasion Kubas und bereute seine Zustimmung zur Eskalation des Vietnam-Kriegs.

Fulbright ist heute vor allem durch das schon zu seinen Lebzeiten nach ihm benannte Programm der Fulbright-Kommission bekannt, das auf eine von ihm bereits 1944 geäußerte Anregung hin am 1. August 1946 mit dem Ziel beschlossen wurde, Studenten, Lehrern und Professoren den Austausch zwischen ihrem Heimatland und den Vereinigten Staaten und umgekehrt zu ermöglichen und so das Verständnis zwischen Völkern und Kulturen zu fördern. Er bezog sich dabei auf seine Auslandserfahrungen in Oxford, Großbritannien. Zur Finanzierung sollte ein Teil des Erlöses dienen, der durch den Verkauf von überschüssigen und nicht in die Staaten zurückgeführten amerikanischen Kriegsgütern - Kriegsschrott - erzielt wurde. Der erste Austausch begann im Akademischen Jahr 1948/49 mit China, danach mit anderen verbündeten Ländern. Österreich folgte Deutschland 1953/54.